Kai Pflaume wurde in Halle an der Saale am 27. Mai 1967 geboren. Ein Jahr später zog die Familie nach Leipzig. Dort absolvierte er an der Max-Klinger-Schule das Abitur und leistete anschließend von 1985 bis 1987 seinen Wehrdienst auf Rügen. Im Anschluss begann Kai Pflaume ein Informatik-Studium in Magdeburg.
Im Herbst 1989 verließ er über Ungarn die DDR, um in Frankfurt am Main eine Ausbildung zum Wertpapierkaufmann zu beginnen. Schließlich machte sich Kai Pflaume selbstständig und organisierte und moderierte diverse Veranstaltungen.
1991 trat er selbst als Kandidat in der ARD-Show »Herzblatt« auf. Zwei Jahre später wurde Pflaume Moderator der Sendung »Nur die Liebe zählt« (RTL/ab 1995 Sat.1). Weitere Show- und Eventmoderationen folgten. Kai Pflaume gilt als einer der beliebtesten Fernsehmoderatoren Deutschlands.
Seit 2005 moderiert er die Sat.1-Sendungen »Comedy-Falle« und »Stars am Limit«.